La melatonina è coinvolta nel meccanismo con il quale alcuni anfibi e rettili cambiano il colore della propria pelle e pertanto fu scoperta in relazione a questo suo ruolo biologico. Già nel 1917, McCord e Allen avevano notato (J Exptl Zool, 1917) che l'estratto delle ghiandole pineali delle mucche schiariva la pelle delle rane. Il professore di dermatologia Aaron B. Lerner con i colleghi della Università di Yale, nella speranza che la sostanza presente nella ghiandola pineale potesse essere utile nel trattamento delle affezioni della pelle, isolarono l'ormone dall'urina di topo e lo chiamarono melatonina nel 1958.
Verso la metà degli anni Settanta Lynch et al. dimostrarono che la produzione di melatonina da parte della ghiandola pineale umana segue un ritmo circadiano. La scoperta delle proprietà antiossidanti della melatonina è del 1993. Il primo brevetto per il suo impiego a basse dosi nel trattamento dell'insonnia fu accordato a Richard Wurtman del MIT nel 1995. Nello stesso periodo la melatonina apparve frequentemente sulla stampa, anche e soprattutto non settoriale, come possibile trattamento per varie malattie.
Regolatore del sonno/veglia
La melatonina viene sintetizzata in assenza di luce dalla ghiandola pineale; poco dopo la comparsa dell’oscurità le sue concentrazioni nel sangue aumentano rapidamente e raggiungono il massimo tra le 2 e le 4 di notte per poi ridursi gradualmente all’approssimarsi del mattino. L’esposizione alla luce inibisce la produzione della melatonina in misura dose-dipendente.